menú

Com les cèl·lules recorden (i de vegades els costa oblidar)

El segle XX va ser el gran segle de la Biologia perquè es va descobrir la seva molècula estrella: l'ADN. Aquesta immensa estructura en doble hèlix resultà ser la seu de la informació genètica de les cèl·lules, unitats bàsiques de la vida. L'ADN conté, de fet, milers de "gens" cadascun dels quals és una "recepta" per crear cadascun dels estris que fan funcionar la cèl·lula: les proteïnes. Les proteïnes estructuren la cèl·lula, formen la seva paret , li permeten viure, creixer, dividir-se i portar a terme la seva tasca dins l'organisme.

A cada gen sa proteïna. L'ésser humà en té prop de 20 000 tipus diferents. El conjunt d'aquests gens formen el genoma; i, per tant, per definició, conèixer el genoma és suficient per a descriure tot allò que conté la cèl·lula. Per extensió, com que totes les cèl·lules del vostre cos tenen el mateix ADN, el genoma defineix igualment la constitució del vostre organisme.

A partir d'aquí hi ha una pregunta que surgeix naturalment, i els científics no van tardar a plantejar-la: si un genoma permet descriure perfectament el contingut d'una cèl·lula i si tot l'organisme comparteix un genoma comú, com es pot explicar que dues cèl·lules d'aquest mateix organisme puguin ser diferents? Perquè, efectivament, estem compostos de diversos òrgans i només cal mirar al microscopi per adonar-se fins a quin punt les cèl·lules del fetge són diferents de les cèl·lules del cor. Calia doncs posar al dia la idea que teníem de la cèl·lula: era evident que la cèl·lula no és simplement el resultat d'una execució directa i sense discerniment de les instruccions del genoma.

Il·lustració per Renaud Helbig.

Com és que, a partir d'una mateixa informació genètica, apareixen característiques diferents? Com pot ser que, a partir d'una mateixa recepta, s'obtinguin plats diferents? Si el genoma de dues cèl·lules diferents és efectivament el mateix, per quina raó no s'expressa de la mateixa manera? De fet, un conjunt d'informació suplementària guia la cèl·lula indicant-li quins gens ha de prendre en compte per al seu funcionament i quins no. L'estudi d'aquest mecanisme d'anotació de l'ADN s'anomena "epigenètica", o sigui, allò que està "per sobre de" la genètica.

Funcionament

L'epigenètica és l'estudi de qualsevol influència externa que porta a una modificació de l'expressió de la informació genètica. Aquesta influència pot provenir d'altres cèl·lules del mateix organisme o bé del medi exterior. No altera els gens en sí mateixos: controla solament llur expressió. Per exemple, una hormona detectada per els receptors de la cèl·lula pot inhibir o bé provocar l'expressió de determinats gens. Durant aquesta "reprogramació" de la cèl·lula, no és la molècula d'ADN que es modifica sinó més aviat la manera en que s'estructura (veieu el quadre). El resultat és que alguns gens contigus a aquests canvis de conformació poden ésser silenciats. Els gens encara hi són, intactes, el que passa és que deixaran d'expressar-se com a proteïnes.


Modificacions epigenètiques

Un cromosoma està format per una cadena de ADN molt llarga que s'enrotlla al voltant de grans estructures: les histones. En l'ADN hi ha seqüències que codifique –els gens–, que poden ser expressats en forma de proteïnes. Un compost extern, que pot provenir o bé de cèl·lules properes o bé del medi, pot causar canvis epigenètics principalment de dues maneres:


A mesura que els estímuls externs donen forma a l'estructura de la molècula d'ADN, es va especificant el conjunt de gens que es poden expressar. Al final, la informació genètica nativa, el genoma, es veurà modulada per la informació epigenètica acumulada, l'epigenoma. Una característica important de l'epigenoma és la seva heretabilitat: quan l'ADN es replica per a una divisió, les anotacions epigenètiques també es copien. Així doncs, les futures cèl·lules d'un determinat llinatge heretaran, al seu torn, particularitats epigenètiques de llurs cèl·lules ancestrals.

És aquesta característica la que fa possible la diferenciació dels teixits. La fase on s'adquireix principalment la informació epigenètica és la de la gestació de l'embrió. Inicialment, la cèl·lula de l'embrió és una cèl·lula mare, és a dir indiferenciada de les seves veïnes. En un moment donat, un senyal químic, extern a la cèl·lula, provoca una modificació epigenètica que fa que s'especialitzi. Les cèl·lules descendents heretaran aquests primers ajustaments i en tindran d'altres al seu torn que les portaran a esdevenir cèl·lules diferenciades de la pell, de l'intestí, del múscul o de qualsevol altre òrgan.

Qüestions de salut

L'estudi de l'epigenètica agafà empenta als anys 90 quan hom s'adonà que permetia entendre millor els mecanismes cel·lulars, però també perquè es va veure que, com la genètica, l'epigenètica està lligada a diverses malalties. Algunes malalties congènites poden, efectivament, ser el resultat d'una modificació epigenètica errònia durant l'embaràs. Això s'ha comprovat mitjançant l'estudi de bessons idèntics –que tenen per tant exactament el mateix genoma. Un dels dos pot contraure el síndrome de Beckwith-Wiedemann (que causa un creixement excessiu del fetus), i l'altre no. En l'estudi es va mostrar que, durant el desenvolupament de l'embrió, el primer dels bessons havia sofert un error epigenètic que provocava una mala expressió del gen IGF-2, que intervé en el creixement de l'organisme.

De la mateixa manera que hi ha investigadors que miren d'esbrinar quines substàncies són genotòxiques (que causen mutacions a l'ADN), n'hi d'altres que fan estudis per trobar la influència que podrien tenir diverses substàncies químiques sobre l'epigenoma. Es va revelar que aquest era el cas dels disruptors endocrins com ara el Bisfenol-A i el diclorodifeniltricloroetà (DDT). Aquestes molècules, que es fan servir en la indústria o com a pesticides, imiten l'acció de les veritables hormones. L'exposició a aquestes substàncies, sobretot durant l'embaràs, desorganitza el procés de diferenciació sexual. A partir d'aquests estudis, alguns estats van prohibir-ne l'ús.

També es va mostrar que els càncers estaven íntimament lligats a defectes epigenètics. Observant les cèl·lules canceroses, es veu que la molècula d'ADN sofreix nombroses mutacions, però també que l'epigenoma ha estat completament alterat. No està clar, però, si aquestes modificacions epigenètiques son la causa o la conseqüència del procés cancerós.

Altres estudis han mostrat que moltes malalties o patologies estan lligades a modificacions epigenètiques: l'obesitat, la diabetis, la infertilitat o les malalties cardiovasculars. Això no obstant, si és veritat que s'han establert relacions entre l'epigenètica i aquests trastorns, no és fàcil establir una relació causa-efecte. És la malaltia la causa de la modificació epigenètica? N'és una conseqüència deletèria? O totes dues coses provenen d'un altre fenomen? La modificació epigenètica podria inclús ser una resposta de l'organisme a la patologia i no pas una de les seves conseqüències nefastes. No és gens fàcil establir conclusions i per això aquests temes són encara objecte de profunds debats dins la comunitat científica.

Transgeneracional?

Una última pregunta no deixa de suscitar l'interès dels científics y del públic en general: les modificacions epigenètiques son heretables, no solament de cèl·lula a cèl·lula, sinó també de pares a fills? L'epigenoma, constituït per la interacció amb el medi ambient durant tota la nostra existència, es transmetrà a la nostra descendència? Les eventuals alteracions epigenètiques lligades a l'obesitat i a la diabetis podrien aparèixer en els nostres descendents com herència del nostre mal estil de vida?

Pel que fa als mamífers, semblaria, a primera vista, bastant complicat. En efecte, durant les primeres fases de l'embriogènesi, l'ADN sofreix una espècie de "reiniciació" de la informació epigenètica. Com si el genoma es purifiqués de les influències epigenètiques ancestrals i estigués llest per a recrear un nou ésser únicament a partir del patrimoni genètic acabat de formar.

Tanmateix, prop de l'1% dels gens no passen per aquest reajustament. Se'ls anomena "gens amb empremta". Un gen d'aquesta mena continua portant l'empremta epigenètica dels seus pares i per aquest motiu pot transmetre una modificació epigenètica errònia. En ratolins s'han detectat alguns efectes transgeneracionals relacionats, per exemple, amb l'obesitat. En el cas de l'humà s'han dut a terme molts estudis que descriuen correlacions a través de diverses generacions. Per exemple, els fills de dones embarassades holandeses que passaren gana durant l'hivern del 1944-45 mostren algunes alteracions epigenètiques 60 anys després. Però en aquest cas també, la comunitat científica encara debat les conclusions. Després de tot, aquells nens també van patir desnutrició quan estaven dins l'úter i la modificació pot ser un efecte directe del medi més que una herència epigenètica de la mare.

De manera més general, en els estudis no sempre està clar si les peculiaritats epigenètiques són les mateixes en diverses generacions simplement perquè els individus viuen en el mateix medi ambient que llurs pares, o si els efectes transgeneracionals no podrien explicar-se simplement per mutacions del genoma.

Conclusions

La recerca epigenètica és bastant reveladora de la Biologia actual. Com ho ha fet la genètica, l'epigenètica ofereix a la recerca un quadre teòric per donar resposta a preguntes molt antigues. Avui, és l'epigenètica la que permet explicar la diferenciació i l'organització dels éssers vius multicel·lulars que som. I, com la genètica, planteja també interrogants sobre la salut pública. Posa en qüestió, per exemple, la utilització de certes substàncies que pertorben el funcionament cel·lular. Com la genètica, qüestiona què és innat i què adquirit en la nostra vida. Des del meu punt de vista aquestes dues disciplines també comparteixen defectes. L'entusiasme per aquests temes dóna lloc a nombrosos estudis dels quals es treuen conclusions de vegades precipitades que es comuniquen al gran públic. A un bon nombre de diaris apareixen títols sobre la descoberta de el gen de l'autisme, o el gen de l'esquizofrènia o el de la depressió. També s'expressen veritats a mida i definitives sobre la transmissió epigenètica de l'obesitat o de la diabetis als nostres descendents. I encara que els estudis siguin curosos, no se salven de les crítiques inherents al món de la recerca. La correlació no té perquè ser una causa. Un resultat en un ratolí no té perquè ser transposable als humans. Si es mostra que existeix un efecte epigenètic, pot tanmateix ser insignificant en relació a la genètica. L'epigenètica i també la genètica son relativament recents i tan els investigadors com els divulgadors i també el públic han de ser molt prudents amb les conclusions.

Bibliografia

  • Deborah, D. (2012). Epigénétique et environnement. [Video disponible a youtube, en francès]. És una conferència sobre epigenètica a l'Institut Curie. Mostra els debats dins la comunitat científica al voltant dels estudis d'epigenètica.
  • Skinner, M.K., Manikkam, M., and Guerrero-Bosagna, C. (2010). Epigenetic transgenerational actions of environmental factors in disease etiology. Trends Endocrinol Metab 21, 214–222. Revisió sobre la influencia mediambiental en l'epigenètica.
  • Baccarelli, A., and Bollati, V. (2009). Epigenetics and environmental chemicals. Curr Opin Pediatr 21, 243–251. Revisió sobre els efectes de les substàncies químiques en els epigenomes.
  • Heijmans, B.T., Tobi, E.W., Stein, A.D., Putter, H., Blauw, G.J., Susser, E.S., Slagboom, P.E., i Lumey, L.H. (2008). Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. PNAS 105, 17046–17049. Article que descriu els efectes transgeneracionals de la fam que van patir les dones holandeses embarassades l'hivern del 1944-45.