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Cómo las células recuerdan (y a veces les cuesta olvidar)

El siglo XX fue el gran siglo de la Biología pues entre otras cosas se descubrió su molécula estrella: el ADN. Esta inmensa estructura en doble hélice resultó ser la sede de la información genética de la células, las unidades básicas de la vida. El ADN contiene, de hecho, miles de genes, cada uno de los cuales es una "receta" para crear cada una de las herramientas que permiten que la célula funcione: las proteínas. Las proteínas estructuran la célula, forman parte de su membrana y su pared, realizan un sinnúmero de funciones internas, en suma, le permiten vivir, crecer, dividirse y llevar a cabo sus funciones en el organismo.

Los genes contienen la información que se plasmará en las proteínas. El ser humano tiene cerca de 20000 tipos de proteínas distintos. El conjunto de estos genes forma el genoma; y, en una primera aproximación, conocer el genoma sería suficiente para describir todo lo que contiene la célula. Por extensión, como todas las células de nuestro cuerpo tienen el mismo ADN, el genoma definiría igualmente la constitución de nuestro organismo.

A partir de aquí, surge naturalmente una pregunta, y los científicos no tardaron en planteársela: ¿si el genoma permite describir perfectamente el contenido de una célula y si todo el organismo comparte un genoma común, cómo se puede explicar que dos células de un mismo organismo puedan ser diferentes?

Porque, efectivamente, estamos compuestos de varios órganos y basta con observar en el microscopio para darse cuenta hasta qué punto las células del hígado son distintas de las células del corazón. Era necesario, pues, poner al día la idea que nos hacíamos a partir de la ejecución directa y sin discernimiento de las instrucciones del genoma.

Ilustración por Renaud Helbig.

¿Cómo es posible que, a partir de una misma información genética, aparezcan características diferentes? ¿Cómo puede ser que, a partir de una misma receta, se obtengan platos distintos? Si el genoma de dos células diferentes es efectivamente el mismo ¿por qué razón no se expresa de la misma manera? Lo que sucede es que un conjunto de información suplementaria guía a la célula indicándole, en diferentes momentos y lugares del organismo, qué genes tiene que tomar en cuenta y cuáles no. El estudio de este mecanismo de anotación del ADN se llama "epigenética", o sea, lo que está "por encima de" la genética.

Funcionamiento

La epigenética es el estudio de cualquier influencia externa que provoque un cambio en la expresión de la información genética. Esta influencia puede provenir de otras células vecinas del mismo organismo o bien del medio externo. No altera los genes en sí: controla solamente su expresión. Por ejemplo, una hormona detectada por los receptores externos de la célula puede inhibir o bien provocar la expresión de determinados genes. Durante esta "reprogramación" de la célula, no es la molécula de ADN la que se modifica sino más bien la manera en que se estructura (vease la figura). El resultado es que algunos genes contiguos a estos cambios de conformación pueden ser silenciados. Los genes todavía están ahí, intactos, lo que pasa es que dejarán de expresarse como proteínas.


Modificaciones epigenéticas

Un cromosoma está formado por una cadena de ADN muy larga que se enrolla alrededor de grandes estructuras: las histonas. En el ADN hay secuencias que codifican –los genes–, que pueden ser expresados en forma de proteínas. Un compuesto externo, que puede provenir o bien de células cercanas o bien del medio, puede causar cambios epigenéticos principalmente de dos formas:


A medida que los estímulos externos dan forma a la estructura de la molécula de ADN se va especificando el conjunto de genes que se pueden expresar. Al final, la información genética nativa, el genoma, se verá modulada por la información epigenética acumulada, el epigenoma. Una característica importante del epigenoma es su heredabilidad. Cuando el ADN se replica al dividirse, las anotaciones epigenéticas también se copian. Así pues, las futuras células de un determinado linaje heredarán a su vez particularidades epigenéticas de sus células ancestrales.

Es esta característica contribuye a la diferenciación de los tejidos. La fase en la cual se adquiere principalmente la información epigenética es la de la gestación del embrión. Inicialmente, la célula del embrión es una célula madre, es decir indiferenciada de sus vecinas. En un momento dado, una señal química, externa a la célula, provoca la modificación epigenética que hace que se especialice. Las células descendientes heredarán estos primeros ajustes y adquirirán otros a su vez, estos cambios sumados a la acción de las redes de regulación y las vías de señalización genéticas, llevarán a las células a transformarse en células diferenciadas de la piel, del intestino, del músculo o de cualquier otro órgano.

Cuestiones de salud

El estudio de la epigenética tomó vuelo en los años 90 porque se dieron cuenta que permitía entender mejor los mecanismos celulares, pero también porque se vio que, igual que la genética, la epigenética está ligada a varias enfermedades.

Algunas enfermedades congénitas pueden, efectivamente, ser el resultado de una modificación epigenética errónea durante el embarazo. Este hecho se comprobó mediante el estudio de gemelos idénticos –que tienen, por lo tanto, exactamente el mismo genoma. Uno de los dos puede contraer el síndrome de Beckwith-Wiedemann (que causa un crecimiento excesivo del feto) y el otro no. En el estudio se demostró que, durante el desarrollo del embrión, el primero de los gemelos había sufrido un error epigenético que provocaba una mala expresión del gene IGF-2, que interviene en el crecimiento del organismo.

Por otro lado, así como hay investigadores que tratan de determinar qué substancias son genotóxicas (aquellas que causan mutaciones del ADN), hay otros que llevan a cabo estudios para descubrir la influencia que podrían tener varias substancias químicas sobre el epigenoma. Se reveló que éste era el caso de los disruptores endócrinos como el Bisfenol-A y el dicloro-difenil-tricloroetano (DDT). Estas moléculas, que se emplean en la industria o como pesticidas, imitan la acción de las hormonas verdaderas. La exposición a estas substancias, sobre todo durante el embarazo, desorganiza el proceso de diferenciación sexual. A partir de estos estudios, algunos estados prohibieron el uso de estos compuestos.

También se demostró que los procesos cancerosos estaban íntimamente ligados a defectos epigenéticos. Observando las células cancerosas se ve que la molécula de ADN sufre numerosas mutaciones pero también que el epigenoma se ha alterado completamente. Sin embargo, no está claro si estas modificaciones epigenéticas son la causa o la consecuencia del proceso canceroso.

Otros estudios han mostrado que muchas enfermedades o patologías están ligadas a modificaciones epigenéticas: la obesidad, la diabetes, la infertilidad o las enfermedades cardiovasculares. No obstante, si bien es verdad que se han establecido relaciones entre la epigenética y estos trastornos, no es fácil establecer una relación causa-efecto. ¿Es la enfermedad la causa de la modificación epigenética? ¿Es una consecuencia deleteria de ella? ¿O las dos cosas provienen de otro fenómeno? La modificación epigenética podría ser incluso una respuesta del organismo a la patología y no una de sus nefastas consecuencias. No es nada fácil establecer conclusiones y es por ello que estos temas son todavía objeto de profundos debates dentro de la comunidad científica.

¿Transgeneracional?

Una última pregunta no deja de suscitar el interés de los científicos y del público en general: ¿las modificaciones epigenéticas son heredables, no solamente de célula a célula, sino también de padres a hijos? El epigenoma, constituido por la interacción con el medio ambiente durante toda nuestra existencia, ¿se transmitirá a nuestra descendencia? ¿Las eventuales alteraciones epigenéticas ligadas a la obesidad y a la diabetes podrían aparecer en nuestros descendientes como herencia de nuestro mal estilo de vida?

En cuanto a los mamíferos, esta posibilidad parecería, a primera vista, bastante complicada. En efecto, durante las primeras fases de la embriogénesis, el ADN sufre una especie de "reiniciación" de la información epigenética. Como si el genoma se purificara de las influencias epigenéticas ancestrales y estuviera listo para recrear un nuevo ser únicamente a partir del patrimonio genético acabado de formar.

Sin embargo, cerca del 1% de los genes no pasan por este reajuste. Se les llama "genes con huella". Un gen de esta naturaleza continúa llevando la huella epigenética de sus padres y por ese motivo puede transmitir una modificación epigenética errónea. En ratas de laboratorio, se han detectado algunos efectos transgeneracionales relacionados, por ejemplo, con la obesidad. En el caso del humano se han llevado a cabo muchos estudios que describen correlaciones a través de varias generaciones.

Por ejemplo, los hijos de mujeres embarazadas holandesas que sufrieron la hambruna del invierno de 1944-45 muestran algunas alteraciones epigenéticas 60 años después. Pero en este caso también, la comunidad científica todavía está debatiendo las conclusiones. Después de todo, aquellos niños tambien sufrieron desnutrición cuando estaban dentro del útero y la modificación puede ser un efecto directo del medio más que una herencia epigenética de la madre.

De manera más general, en los estudios no siempre está claro si las peculiaridades epigenéticas son las mismas en varias generaciones simplemente porque los individuos viven en el mismo medio ambiente que sus padres o si los efectos transgeneracionales no podrían explicarse, simplemente por mutaciones del genoma.

Conclusiones

La investigación epigenética es bastante reveladora de la biología actual. Como lo hizo la genética, la epigenética ofrece a la investigación un cuadro teórico para dar respuesta a preguntas muy antiguas. Hoy, la epigenética se ha sumado a otras disciplinas en la tarea de explicar la diferenciación y la organización de los seres vivos multicelulares que somos. Y, como la genética, plantea también interrogantes sobre la salud pública. Pone en cuestión, por ejemplo, la utilización de ciertas substancias que perturban el funcionamiento celular. Como la genética, cuestiona qué es lo innato y qué lo adquirido en nuestra vida.

Desde mi punto de vista estas dos disciplinas también comparten defectos. El entusiasmo por estos temas da lugar a numerosos estudios de los cuales se extraen conclusiones a veces precipitadas que se comunican al gran público. En muchos periódicos aparecen titulares sobre el descubrimiento del gen del autismo, o el gen de la esquizofrenia o el de la depresión.

También se expresan verdades a medida o mentiras definitivas sobre la transmisión epigenética de la obesidad, o de la diabetes, a nuestros descendientes. Y aunque los estudios sean cuidadosos, no se salvan de las críticas inherentes al mundo de la investigación. La correlación no tiene por qué ser una causa. Un resultado en una rata no tiene por qué ser extrapolable a los humanos. Si se muestra que existe un efecto epigenético, puede sin embargo ser insignificante en relación con la genética. La epigenética, y también la genética, son relativamente recientes y tanto los investigadores como los divulgadores y el público deben ser muy prudentes a la hora de sacar conclusiones.

Bibliografía

  • Deborah, D. (2012). Epigénétique et environnement. [Video disponible en youtube, en francés]. Es una conferencia sobre epigenética en el Instituto Curie. Muestra los debates dentro de la comunidad científica alrededor de los estudios de epigenética.
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