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Épigénétique: comment les cellules se souviennent (et ont parfois du mal à oublier)

Le XXème fut le grand siècle de la Biologie par la découverte de sa molécule reine : l'ADN. Cet immense assemblage en double hélice s'avéra être le siège de l'information génétique dans les cellules, l'unité de base de la vie. Elle contient en effet des milliers de « gènes » qui sont autant de « recettes » pour créer ses outils fonctionnels : les protéines. Les protéines sont les molécules qui structurent les cellules, composent leur paroi, leur permettent de vivre, croître, se diviser et remplir leur tâche au sein de l'organisme.

À partir de chacun des 20 000 gènes de l'être humain, on peut produire un ou plusieurs types de protéines. L'ensemble de ces gènes font partie du génome ; et donc, le génome est suffisant pour décrire tout ce que contient la cellule. Par extension, comme toutes les cellules de votre corps possèdent le même ADN, le génome définit aussi tout ce qui constitue votre organisme.

À partir de là, une question émerge naturellement ; et les scientifiques n'ont pas tardé à se la poser : si un génome permet de décrire parfaitement le contenu d'une cellule et qu'un génome commun est partagé dans tout l'organisme, comment expliquer que deux cellules de ce même organisme puissent être distinctes ? En effet, nous sommes composés de divers organes, et il suffit de regarder dans un microscope pour se rendre compte à quel point des cellules d'un foie sont différentes des cellules d'un cœur. Il était temps de mettre à jour l'idée que l'on se faisait de la cellule : elle n'était de toute évidence pas juste le résultat que d'une exécution directe et sans discernement des instructions du génome.

Illustration par Renaud Helbig

Comment à partir d'une même information génétique obtient-on des caractères différents ? Comment à partir d'une même recette, obtient-on des plats différents ? Eh bien, en y inscrivant des annotations distinctes… Si le génome est effectivement le même dans les deux cellules, il n'est pas exprimé de la même manière : une série d'informations supplémentaires vont guider la cellule en lui indiquant quels gènes considérer pour son fonctionnement. Ce mécanisme d'annotation de l'ADN est appelé l'épigénétique : ce qui est « sur de la génétique ».

Fonctionnement

L'épigénétique est l'étude de toute influence externe qui amène à une modification de l'expression de l'information génétique dans la cellule. Cette influence peut provenir d'autres cellules de l'organisme ou bien de l’environnement extérieur. Elle n'altère pas les gènes en eux-mêmes : elle ne fait que contrôler leur production. Par exemple, une hormone détectée par les capteurs de la cellule pourra empêcher, ou au contraire promouvoir, l'expression de certains gènes. Lors de cette « reprogrammation » de la cellule, ce n'est pas la molécule d'ADN elle-même qui est modifiée, mais plutôt la manière dont elle se structure : des composés chimiques peuvent induire des modifications structurelles dans une région de l'ADN (voir encadré) ; et les gènes qui s'y trouvent ne seront ainsi plus accessibles par la machinerie cellulaire. Ainsi ces gènes seront toujours là, mais, réduits au silence, ils ne pourront plus être exprimés en protéines.


Modifications épigénétiques.

Un chromosome est composé d'une très longue molécule d'ADN qui s'enroule autour de grosses molécules, les histones. Sur le brin d'ADN se trouve les séquences codantes, les gènes. Un composé externe peut provoquer une modification épigénétique en provoquant par exemple :


Au fur et à mesure que les stimulus externes façonnent la structure de la molécule d'ADN, l'ensemble des gènes exprimables dans la cellule s'en trouve précisé. Au final, l'information génétique native, le génome, sera modulée par l'information épigénétique accumulée, l'épigénome. Une grande caractéristique de l'épigénome est son héritabilité : lorsque l'ADN se duplique en vue d'une division de la cellule, les annotations épigénétiques sont copiées de la même manière. Ainsi, les lignées de cellules à venir hériteront à leur tour des particularités épigénétiques de leurs cellules ancestrales.

C'est cette caractéristique qui rend la différenciation entre tissus possible. La phase principale où l'information épigénétique est acquise se trouve être lors de la gestation de l'embryon. Au départ, la cellule d’embryon est une cellule souche, c'est-à-dire indifférenciée de ses voisines. Un signal chimique externe à la cellule provoque alors une modification épigénétique qui l'amène à se spécialiser. Les cellules qui en seront issues hériteront de ces premiers ajustements et subiront à leur tour de nouveaux changements qui les conduiront à devenir des cellules différenciées de la peau, du tube digestif, d'un muscle ou de tout autre organe.

Enjeux de santé

L'étude de l'épigénétique ne prit son envol qu'à partir des années 90. Non seulement elle permettait de mieux comprendre les mécanismes cellulaires, mais aussi elle s'avéra être liée à de nombreuses maladies, au même titre que la génétique. Certaines maladies congénitales peuvent en effet être le résultat d'une mauvaise modification épigénétique lors de la gestation. Par exemple, chez deux vrais jumeaux, possédant donc exactement le même génome, l'un peut être atteint du syndrome de Beckwith-Wiedemann (engendrant une croissance excessive du fœtus), alors que l'autre enfant n'est pas affecté. Il fut montré que, lors du développement embryonnaire, le premier avait dû subir une erreur d'ordre épigénétique qui provoquait la mauvaise expression du gène IGF-2, intervenant dans la croissance de l'organisme.

De la même manière que l'on a cherché des substances génotoxiques (qui provoquent des mutations sur l'ADN), diverses études furent menées pour trouver l'influence que pouvaient avoir des produits chimiques sur l'épigénome. Ce fut clairement le cas des perturbateurs endocriniens tels que Bisphénol-A et la dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) ; ces molécules utilisées dans l'industrie ou comme pesticides miment l'action de véritables hormones. L'exposition à ces substances, notamment lors de l’embryogenèse, désorganisant le processus de différenciation sexuelle. Ces études ont aidé à initier des changements législatifs ; l'usage du DDT a été interdit, ou du moins fortement restreint depuis les années 80 dans de nombreux pays (dans l'Union Européenne, aux États-Unis, au Mexique) ; et plus récemment, dans les années 2000, l'utilisation de Bisphénol-A dans la fabrication de biberons fut interdite dans l'Union Européenne et au Canada.

Les cancers se révélèrent aussi intimement liés à des défauts épigénétiques. En regardant les cellules cancéreuses, il apparaît que la molécule d'ADN subit de nombreuses mutations, mais aussi que l'épigénome a complètement été altéré. Il n'est toutefois pas clair si ces modifications épigénétiques sont la cause ou la conséquence du cancer.

D'autres recherches ont montré que nombreuses maladies ou pathologies étaient liées à des modifications épigénétiques : l'obésité, le diabète, l'infertilité ou encore les maladies cardiovasculaires. Pour autant, si les corrélations entre l'épigénétique et ces troubles ont été établies, les liens de cause à effet ne sont pas simples à obtenir. La maladie est-elle la cause de l'altération épigénétique ? Une conséquence délétère ? Ou bien les deux sont-elles issues d'un autre phénomène ? La modification épigénétique pourrait même être une réponse de l'organisme à la pathologie et non pas un de ses effets néfastes. Certaines conclusions sont assez délicates à dessiner et font encore largement débat dans la communauté scientifique.

Transgénérationnel ?

Une dernière question ne manque pas de susciter l'intérêt des scientifiques et, plus largement, du public : les modifications épigénétiques sont-elles héritables, pas seulement de cellule à cellule, mais aussi de parent à enfant ? L'épigénome, constitué en interaction avec notre environnement tout au long de notre existence, sera-t-il transmissible à notre descendance ? Les éventuelles altérations épigénétiques liées à l'obésité et au diabète peuvent-elles se retrouver dans notre progéniture comme un mauvais héritage de notre vie ?

Pour ce qui est des mammifères, cela semble à première vue assez compliqué. En effet, lors des premières phases de l'embryogenèse, l'ADN subit une sorte de « remise à zéro » de l'information épigénétique. Le génome est comme purifié des influences épigénétiques ancestrales et est prêt à recréer un être neuf uniquement à partir du patrimoine génétique nouvellement constitué.

Néanmoins, près de 1 % des gènes ne subissent pas cette remise à zéro : ce sont des gènes soumis à l'empreinte épigénétique parentale. Un gène de cette nature continuera à porter les marques de son parent et une mauvaise modification épigénétique sera potentiellement transmissible par ce biais. Chez la souris, certains effets transgénérationnels ont pu être mis en évidence, concernant par exemple l'obésité. Pour ce qui est de l'humain, de nombreuses études ont aussi été menées, décrivant des corrélations sur plusieurs générations. Par exemple, les enfants nés de mères néerlandaises soumises durant leur grossesse à la famine de l’hiver 1944-45 ont toujours des spécificités épigénétiques 60 ans plus tard. Mais là encore, les conclusions font encore débat dans la communauté scientifique. Ces personnes ont après tout elles-mêmes subi la famine quand elles étaient en gestation et les modifications peuvent très bien être le résultat d'un effet direct de l’environnement plutôt qu'une transmission du patrimoine épigénétique de la mère. De manière plus générale, les autres études de ce type ne considèrent pas forcément le fait que le parent et l'enfant évoluent souvent dans le même environnement : le fait qu'ils respirent le même air, ou ont le même régime alimentaire, pourrait tout aussi bien être une explication de leur profile épigénétique similaire. De même, on ne considère pas forcément l'hypothèse selon laquelle une mutation sur le génome puisse être à l'origine de ces effets héréditaires.

Conclusion

La recherche sur l'épigénétique est assez révélatrice de la Biologie actuelle. Comme la génétique, elle offre au théoricien un cadre pour apporter des réponses à des questions très anciennes : c'est l'épigénétique qui permet d'expliquer la différenciation et l'organisation des êtres vivants multicellulaires que nous sommes. Comme la génétique, elle soulève aussi des interrogations sur la santé publique : elle met en garde contre l'utilisation de certaines substances qui induisent des perturbations dans le fonctionnement de nos cellules. Comme la génétique, elle questionne la part d'inné et d'acquis dans notre vie.

À mon avis, elle en partage aussi les travers. L'engouement pour ce type de recherche donne lieu à de nombreuses études dont des conclusions parfois hâtives sont tirées et exposées au grand public : nombre de journaux peuvent titrer sur la découverte du gène de l'autisme, ou de la schizophrénie, de la dépression ; de même on voit déjà des vérités toutes faites et définitives sur la transmission épigénétique de l'obésité ou du diabète à ses enfants. Même bien menées, les études ne sont pas exemptes de critiques inhérentes au monde de la recherche : une corrélation ne fait pas une causalité ; un résultat une souris n'est pas forcément transposable chez l'humain ; si effet épigénétique il y a, il peut être insignifiant au regard de la génétique. Il convient au chercheur, au vulgarisateur et au public, de rester prudent dans les conclusions.

Bibliographie

  • Deborah, D. (2012). Epigénétique et environnement. [Vidéo disponible sur Youtube, en français]. Une conférence sur l'épigénétique de l'Institut Curie. Met en lumière les débats qui traversent la communauté scientifique à propos de la portée des études sur l'épigénétique.
  • Skinner, M.K., Manikkam, M., and Guerrero-Bosagna, C. (2010). Epigenetic transgenerational actions of environmental factors in disease etiology. Trends Endocrinol Metab 21, 214–222. Un article scientifique faisant l'état de l'art en termes de l'influence de l’environnement sur l'épigénétique.
  • Baccarelli, A., and Bollati, V. (2009). Epigenetics and environmental chemicals. Curr Opin Pediatr 21, 243–251. Un article scientifique faisant l'état de l'art en termes de l'influence des produits chimiques sur l'épigénétique.
  • Heijmans, B.T., Tobi, E.W., Stein, A.D., Putter, H., Blauw, G.J., Susser, E.S., Slagboom, P.E., and Lumey, L.H. (2008). Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. PNAS 105, 17046–17049. Article décrivant les effets transgénérationnels qu'a eu la famine de l'hiver 1944-45 aux Pays-Bas.